NYでバーテンダーとして働くネイサン・ドレイク（愛称：ネイト）は、器用な手さばきと類まれなるスリの才能を見込まれ、トレジャーハンターのビクター・サリバン（愛称：サリー）から５０億ドルの財宝を一緒に探さないかとスカウトされる。サリーが消息を絶った兄サムの事を知っていたことから、トレジャーハンターになることを決意したネイト。しかしその財宝は、他の組織からも狙われていた！最初の手掛かりとなるのはゴールドの十字架。サンティアゴ・モンカーダ率いる敵の組織との争奪戦の末、十字架を手にしたネイトとサリーは、５００年前に消えたとされる幻の海賊船に誰よりも早く辿り着く。しかしその海賊船ごと吊り上げられてしまい…。果たして二人は５０億ドルの財宝を手に入れることができるのか？トレジャーハンターとしての冒険が始まる！
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